Si laureò nel 1966 a Firenze e, nel medesimo anno, fondò il Superstudio con Cristiano Toraldo di Francia e altri. L’esperienza del Superstudio terminò dopo circa venti anni; i progetti maturati durante quel periodo trovarono ampio risalto sulle riviste specializzate. Alla fine degli anni sessanta, con Roberto Barni, Umberto Buscioni e Gianni Ruffi, è stato membro della Scuola di Pistoia. È accademico ordinario nell’Accademico delle Arti del Disegno di Firenze.

Proseguendo l’attività autonoma, Natalini elaborò una serie di progetti in Italia, Germania e Paesi Bassi. Docente presso l’Università di Firenze, nel 1991, assieme a Fabrizio Natalini, creò lo studio “Natalini Architetti”.

È considerato uno degli iniziatori dell’architettura radicale, di cui traccia le origini nel n° 10&11 della rivista Spazioarte, curato da Ugo La Pietra.